간 대사질환 혁신 치료제
후보물질 개발
비알콜성 지방간질환(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)은 간의 인슐린 저항성에 의한 제2형 당뇨병(T2DM)의 중요한 요소이며, 염증반응에 의한 비알콜성 지방간염(Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH)이 포함된 질환으로 현재까지 유병률이 매년 증가하며, 치료제 시장 또한 크게 성장하고 있다.
최근 고지방 및 고열량 식이섭취(Fast Food, Instant Food)의 증가에 따른 성인병의 증가로 인해 NAFLD 유병률은 서구의 여러 국가뿐만 아니라 한국에서도 최근 증가하고 있으며, 국가마다 차이가 있지만 선진 국가에서 전체 인구의 약 20~30%로 보고되고 있다. 특히, 세계 당뇨병 재단(International Diabetes Federation) 통계자료에 따르면 제2형 당뇨병은 전 세계적으로 전체 당뇨병 환자의 90%에 이르는 2억 8천만 명이 앓고 있으며, 대부분의 경우가 비만과 지방간을 동반하는 대사질환으로 알려져 있다. 전 세계 당뇨병 치료제 시장은 2016년 486억 3,000만 달러(약 50조 원)에서 연평균 성장률 7.55% 로 증가하여, 2021년에는 699억 9,000만 달러에 이를 것으로 전망되며, 비인슐린 당뇨병 치료제 시장은 2017년 236억 4,000만 달러(약 26조 6,000억 원)에서 연평균 성장률 11.37%로 증가하여, 2022년에는 405억 1,000만 달러에 이를 것으로 전망하고 있다.[TechNavio, Global Diabetic Therapeutic Market, 2017]
제2형 당뇨병(Type 2 diabetes)은 적절한 기능을 할 수 있는 충분한 양의 인슐린이 체내에서 분비되지 않거나 세포가 인슐린에 반응하지 않는 인슐린 저항성 (insulin resistance)으로 인해 유발된다고 알려져 있는데, 최근 연구들에서 간 조직에 지방이 축적되면 인슐린 저항성이 생겨 제2형 당뇨병을 유발시킬 수 있음이 알려짐에 따라 간 조직의 인슐린 저항성을 개선하는 새로운 기전의 제2형 당뇨병 연구가 주목받고 있다.
그림 1. 제2형 당뇨병 현황
제2형 당뇨병 치료제는 인슐린 분비 유도제(insulin inducer)와 인슐린 민감도 개선제(insulin sensitizer)로 분류된다. 현재 사용되는 제2형 당뇨 치료용 약물 및 개발 중인 대부분의 약물은 인슐린 분비 유도제 (insulin inducer)로 인슐린 분비를 직접적으로 조절 하는 약물로써, 이는 지속적인 인슐린 분비를 유도하여 췌장 베타세포의 비가역적인 손상 및 파괴의 원인이 되며, 당뇨병 치료의 마지막 방법인 직접적인 인슐린 주사를 통한 치료만 가능하게 하는 문제점이 있는 동시에, 또한 이러한 약물들은 말초조직의 인슐린 저항성의 직접적인 개선 효과는 미비하고, 저혈당 등의 부작용이 발생하며 장기 복용 시 그 효능을 상실하는 단점이 있다.
따라서, 장기복용해도 베타세포 보호 기능을 가지면서 저혈당 유발 없이 혈당 수치를 효과적으로 낮추고, 체중 증가 및 인슐린 저항성을 획기적으로 해결할 수 있는 효능이 우수하고 안전한 약물의 개발이 절실하고, 또한 당뇨병 환자의 정확한 발병 원인에 따라 알맞은 치료제를 처방하려는 표적치료제 개발에 대한 의학적 수요도 증가하고 있다.
본 연구팀은 선행연구를 통해 막 단백질 Cytochrome P450 4A(CYP4A)는 소포체 스트레스(ER stress)와 산화 스트레스(Oxidative stress)를 유발함으로써 간 조직의 인슐린 저항성을 유도하고 지방간및 제2형 당뇨병을 발병시키며, CYP4A 활성 및 발현이 억제된 모델에서 지방간 및 당뇨 개선 효과를 최초로 증명하였고 CYP4A가 유력한 신약개발 표적 단백 질임을 제시한 바가 있다.[Gastroenterology 147.4(2014): 860-869.]
최근 ER stress를 조절하여 당뇨병을 치료하는 기전의 경우 제2형 당뇨병의 근본적인 발병원인인 포도당 대사 조직의 인슐린 저항성을 개선함으로써, 인슐린 분비 촉진 및 포도당 재흡수 억제를 유도하는 다른 약물들의 대표적인 부작용인 저혈당에 대한 우려를 없앨 수 있다고 알려지고 있다.[Trends in Endocrinology & Metabolism 26.8 (2015): 438-448.]
표 1. 현재 사용 중인 당뇨병 치료제 종류 및 특징
CYP4A의 경우 ER stress 관련 단백질들의 상위 에서 작용하므로 CYP4A의 활성을 조절하면 효과적인 ER stress 감소 및 인슐린 저항성 개선효과를 보일 것으로 기대되므로, ER stress 개선에 대한 분자적 기전이 명확히 밝혀진 점에서 기존 치료제와 차별성을 가질 것으로 판단되고, 또한 첫 번째 치료(first medication) 약물인 메트포민(metformin)과 다른 작용기전을 보이므로 병용투여가 가능할 것으로 예상되기 때문에, 성공적인 혁신신약개발로 이어질 경우 혁신 신약(first-in-class) ER stress 계열 신약으로써 높은 점유율을 보일 수 있을 것으로 기대하고 있다.
본 연구팀은 새로운 타겟과 기전으로 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 예방 및 치료할 수 있는 혁신신약 후보물질을 개발하기 위해 in silico 빅데이터 검색 기술을 활용하여 혁신신약 표적 단백질(CYP4A) 에 결합 가능한 화합물 라이브러리 구축을 한 후 효소 활성도 분석을 통한 신규 CYP4A 특이적 저해 물질을 선별하였고, 초고속/대용량 약물 스크리닝 시스 템(HCS system)을 활용하여 인간 제2형 당뇨병 간세포 모델에 선별한 약물을 처리하여 in vitro(지방간 개선, 항당뇨 및 항산화 등) 효능 평가를 수행하였다. 신규 화합물들 중 뛰어난 활성 저해 효과를 보이는 약물을 선별하여 in vivo 효능 평가를 수행하여 인슐린 분비유도(Insulin Inducer 계열) 치료제와는 장기 복용 해도 췌장 베타세포 보호기능을 가지면서 저혈당 유발이 없이 혈당 수치를 매우 효과적으로 낮춤과 동시에 체중 증가, 고지혈증 및 인슐린 저항성을 획기적으로 함께 해결할 수 있는 보다 효능이 우수하고 안전한 insulin sensitizer 계열의 당뇨병 치료제로 개발할 수있는 원천특허를 확보하였다.
그림 2. CYP4A에 의한 제2형 당뇨병 유발 기전
그림 3. 치료제 개발 개념도
본 개발 기술은 국내 및 해외 여러 나라에 특허 등록(삼극 특허)이 완료됨과 동시에, 총 기술료 38억 원(부 가세 별도, 경상기술료 총매출액 2%)으로 엠비디㈜에 기술이전 하였고, 과학기술정보통신부 주최 ‘공공 연구기관 기술이전 성과확산대전 2019’에서 주요 핵심성과로 선정되어 메인행사로 조인식을 진행하였다. 또한 2019년도 출연연 10대 우수연구성과 선정되어 과학기술정보통신부 장관상을 수상하는 성과를 거두었다.
그림 4. 기술이전협약(왼쪽부터 김건화 KBSI 박사, 신형식 KBSI 원장, 구보성 엠비디㈜ 대표
글/김건화 책임연구원
한국기초과학지원연구원
부산대학교에서 분자생물학을 전공하고 포스텍에서 생명과학 박사 학위를 취득하였다. 현재 한국기초과학지원연구원 책임연구원, UST 생물분석과학전공 전임교수, 충남대 GRAST 학연교수로 재직 중이며 주요 연구 분야는 질환 타겟 발굴 및 기능 연구, 진단 및 신약개발 등에 관한 중개연구를 수행하고 있다.