Win Tech - 알레르기 개선 기능성 소재 개발 기술
Win Tech는 공공연구기관의 연구성과 확산을 위해 국가과학기술연구회(NST)와 공동으로 우수 공공기술을 선별하여 게재하고 있습니다.
▲ 신희순 선임연구원
한국식품연구원 대사영양연구본부 장내미생물연구단
알레르기(Allergy)란 그리스어인 ‘Allos’에서 유래된 말로 ‘변형된 것’을 의미하며, 1906년 C. von Pirquet에 의해서 처음으로 알레르기란 용어가 사용 되었다.
이는 외부에서 침입한 이(異)물질 또는 외부환경 자극에 의해 체내 면역계가 지나치게 이상 반응하여 두드러기나 가려움, 콧물, 기침 등의 과민면역 반응을 일으키는 것을 말한다.
다시 말해서 보통 사람에게는 별 영향이 없는 물질이 특정인에게서는 면역의 오작동으로 이상과민반응을 나타내는 것으로, 이때 알레르기를 유발할 수 있는 외부의 이물질을 알러젠(Allergen)이라 표현한다.
동물 털이나 식품, 꽃가루, 집먼지 진드기 등 다양한 종류가 존재하고, 인체의 다양한 경로를 통하여 접촉되고 감작되어짐으로써 호흡기에서는 비염이나 천식, 피부에서는 아토피피부염이나 접촉성피부염, 소화기에서는 아나필락시스(Anaphylaxis) 및 두드러기 같은 식품알레르기가 발생한다.
아토피피부염, 알레르기성 비염, 천식 및 식품알레르기 등과 같은 다양한 알레르기성 질환들은 아직 정복되지 않은 난치성 질환으로 간주되며, 최근 급속한 경제발전이나 인구 집중화, 환경오염, 생활패턴의 변화 및 스트레스에 의해 그 발병률이 전 세계적으로 증가하고 있다.
이러한 알레르기성 질환은 한 가지의 질환만이 발병하기도 하지만 두 가지 이상의 증상이 동시에 중복적으로 발병하는 경우도 흔하게 볼 수 있으며, 특히 소아에게서는 흔히 식품알레르기와 아토피 피부염이 중복적으로 나타나는 경우가 있다.
성인의 1~2%, 소아의 2~8%가 식품알레르기로 고통받고 있다.
아토피피부염의 경우, 국내 진료환자만 평균 104만 명(2008~2012년) 이상으로 집계되고 있으며, 전세계적 아토피피부염 환자 수는 2022년 1.38억 명까지 증가할 것으로 예상되고 있어, 이에 대한 관심이 크게 증가하고 있다.
또한, 알레르기성 비염은 특히 환경오염, 공해, 미세먼지 등으로 환자 수가 증가하여 전 세계 인구의 약 20~30%를 차지한다고 보고되고 있으며, 만성질환 중에서 여섯 번째로 높은 유병률을 보이고 있다.
알레르기 질환에서 가장 사망률이 높은 알레르기성 천식은 전 세계적으로 그 환자 수가 3억 5천만 명 이상으로 매년 25만 명의 환자가 천식으로 사망하는 것으로 추정되고 있다.
국내의 경우에도 2009년 기준 약 230만 명의 환자가 존재하는 것으로 알려져 있다.
이처럼 전 세계적으로 증가하는 알레르기성 질환들은 다양한 증상들을 수반함으로써 삶의 질(Quality Of Life)을 현저히 떨어뜨릴 뿐만 아니라 심할 경우 목숨을 잃는 수도 있어 심각한 사회적 문제로 대두되고 있다.
하나의 예로써 알레르기성 질환, 특히 천식의 경우 이를 치료하고 관리하기 위한 사회, 경제적 비용만 하더라도 한 해에 4조 원 이상에 이른다.
그러므로 국민 개개인의 삶의 질 저하나 국가적으로 발생하는 사회, 경제적인 비용을 해결하기 위해서도 알레르기를 치료하고 개선할 수 있는 대안이 절대적으로 필요하다.
일반적으로 알레르기 치료제는 대부분 알레르기 기전 마지막 단계에 작용하는 히스타민 분비의 억제 또는 알레르기의 결과로써 나타나는 염증반응을 억제하거나 기타 각종 알레르기가 수반하는 특정 증상을 완화하는 데 치중해 있다.
또한 스테로이드제(Steroids)나 항(抗)히스타민제(Anti-histamine)와 같은 약물들은 알레르기 치료에 효과적이기는 하나 장기간의 치료 및 관리가 필요한 알레르기 질환의 특성상 장기 복용에 따른 심각한 부작용이 초래될 수 있다.
특히, 대표적인 알레르기성 질환 치료제인 스테로이드제는 병증을 가라앉히는 효과가 탁월하고 신속하여, 한때 ‘신의 은총’으로 불리기도 했으나, 이러한 강력한 항염증 작용으로 다양한 질환의 치료에 폭넓게 사용되었다.
그러나 투여한 스테로이드는 약효가 떨어지면 다시 증세가 나타나기(Rebound) 때문에, 알레르기 환자들은 스테로이드 부작용으로 인한 재발과 악화의 악순환 속에서 고통받게 된다.
또한 내성이 생기기 때문에 점점 강도가 높은 스테로이드제를 사용함으로써 종국에는 더 이상의 치료 효능이 없는 지경까지 다다를 수 있고, 비만, 당뇨, 고혈압, 우울증 등 다른 부작용까지 생길 수도 있다.
또 다른 치료제인 항히스타민제는 말 그대로 히스타민의 작용을 억제하는 약으로, 이 약이 혈관 속으로 들어가면 혈관 내의 비만세포(Mast Cells)의 움직임을 억제하여 내부에 존재하는 히스타민 등의 화학물질이 밖으로 나오지 못하도록 한다.
즉, 콧물이나 설사, 재채기, 기침 등의 증세들이 겉으로는 완화되는 것처럼 보이게 하지만 항히스타민제를 오래 쓰게 되면 체내에서는 정신적으로 우울증, 집중력 장애, 무기력증을 일으키고, 육체적으로는 각종 기관의 기능을 방해해서 졸림, 성기능 장애, 간장 장애 등의 부작용을 유발한다.
또한 부작용 때문에 복용을 중단하면 즉시 알레르기 질환이 재발하는 문제점도 있다.
따라서 가급적 스테로이드제와 항히스타민제의 복용량을 줄일 수 있는 대체재, 또는 장기 복용해도 안전한 치료제, 및 건강 기능성식품의 개발 필요성이 대두되어 왔다.
2016년 알레르기 치료제 세계 시장 규모는 약 26조원, 알레르기 개선 기능성 식품 세계 시장 규모는 6.5조 원 가량이다.
알레르기 치료제 및 알레르기 개선 기능성 식품 시장 규모는 연 10%로 급격히 증가하여 2020년에는 알레르기 치료제 세계 시장 규모 40조 원, 알레르기 개선 기능성 식품 세계 시장 규모 10조 원이 될 것으로 예상된다.
알레르기 질환이 급증하고 있는 것은 국내에서도 마찬가지이며, 현재 추정되는 환자 수만도 전 인구의 15~20% 선으로, 성인 중 약 10%, 어린이는 약 20%에서 나타나고 있는 것으로 알려져 있다.
2016년 국내의 알레르기 치료제 시장 규모는 약 4,400억 원, 알레르기 개선 기능성 식품 시장 규모는 1,450억 원 가량이다.
알레르기 치료제 및 알레르기 개선 기능성 식품 시장 규모는 국내에서 연 18%로 급격히 증가하여 2020년에는 알레르기 치료제 시장 규모 8,500억 원, 알레르기 개선 기능성 식품 시장 규모 2,800억 원이 될 것으로 예측된다.
따라서 알레르기 시장의 니즈(Needs)인 부작용이 없어 안전하게 장기적으로 복용이 가능하고, 알레르기 개선 효능이 우수한 치료제 및 건강기능 식품에 대한 연구 진행이 필요하다.
이러한 점에 착안하여 한국식품연구원(식품연)은 2012년부터 2016년까지 5년간 ‘알레르기 대응 건강기능 식품의 개발 연구’라는 주제로 천연물(식품)과 미생물(유산균)을 이용하여 알레르기를 개선할 수 있는 기능성 소재의 발굴 및 개발을 진행해 왔으며, 알레르기 시장의 니즈에 맞춰 안전성과 효능성(기능성)을 중심으로 연구를 진행하였다.
첫 번째로 안전성을 중시하기 위해 기본적으로 식용경험이 있는 천연물 및 식품소재를 중심으로 선별하는 것은 물론, 세포시험 및 동물시험에서 안전성 시험을 동시에 진행하였다.
또한, 미생물의 경우 식용 경험이 있는 전통발효식품으로부터 유래한 미생물을 중심으로 알레르기 개선 소재를 발굴 및 선별하였다.
두 번째는 알레르기를 확실하게 개선할 수 있는 기능성 소재를 발굴하기 위해, 연속적으로 발생하는 알레르기 유발 기전에 있어 다각적인 관점에서 기능성 소재로 제어 가능한 Target 기전을 설정하여, 기전을 중심으로 연구를 진행하였다.
구체적으로 설명하면, 알레르기 유발 기전은 크게 1단계 기전과 2단계 기전으로 나눌 수 있다.
1단계는 최초로 외부의 알레르겐이 상피 세포(Epithelial Cells)를 통하여 체내에 침투하게 되고, 이렇게 침투한 알레르겐은 항원제시세포(Antigen Presenting Cells)에 의해서 포식되어 그 일부의 파편을 T세포에게 제시하게 된다.
이때, 항원을 제시받은 T세포는 Th2세포(Helper T Cells Type 2)로 분화 되어, IL(Interleukin)-4 등과 같은 Th2-매개 사이토 카인(Cytokine)을 생성하게 되고, 생성된 사이토 카인들은 B세포를 활성화시켜, B세포로부터 IgE(Immunoglobulin E)의 생산을 유도한다.
이렇게 생산 된 IgE 항체들은 비만세포의 표면에 존재하는 FcεRI 수용체와 결합하게 되는데, 이러한 상태를 아토피 상태라 말하며, 알레르기 유발 준비(대기) 상태라고 말할 수 있다.
2단계는 1단계에서 침투하여 면역세포로부터 기억되었던 알레르겐이 재침투하여 비만세포상에 결합되어 있는 IgE과 교차 결합함으로써 비만세포의 탈과립(Degranulation) 과정을 유도하고, 이로 인해 비만세포의 내부에 존재하던 히스타민이나, 류코트리엔(Leukotrien), 트립타아제(Tryptase) 등의 알레르기성 염증인자들이 외부로 배출되는 단계이다.
히스타민을 대표적으로 포함하는 이러한 물질들은 각종 알레르기성 염증 질환들을 일으키는 직접적인 원인이 될 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 현재는 치료제나 알레르기 개선 소재의 작용 기전은 알레르기의 최종 단계인 비만세포의 히스타민 방출 및 히스타민의 역할을 막는데 집중되어 있다.
그러나 본 한국식품연구원에서는 최종 단계만이 아닌 연속적인 알레르기 유발 기전상의 다양한 조절 단계에서 알레르기 기전을 제어하고자 각각 5가지의 Target 기전과 시험관(세포) 시험모델을 구축하였다.
(1) 상피세포에서 알레르겐의 1단계 초기 침투 및 2단계 재침투를 억제하는 조절 기전이다.
상피세포에는 알레르겐이 주로 통과하는 부세포적 경로(Paracellular Pathway)가 존재하고, 이 경로의 수문장으로서 역할을 하는 것은 타이트 정크션(Tight Junction)이라는 단백질 복합체들이 존재한다.
즉, 천연물이나 유산균을 통해서 상피세포의 타이트 정크션을 강화하여 알레르겐 등의 이물질이 체내로 침투하지 못하게 하여 알레르기를 개선하는 조절 방법이라고 할 수 있다(그림 2A).
(2) 항원 제시를 통해 T세포가 Th2세포로 분화되어 생산되는 Th2-매개 사이토카인들을 억제하는 조절 기전이다.
Ovalbumin(OVA)으로 면역된 마우스에서 분리된 Th2-우세 비장세포(Th2-dominant Splenocytes)를 이용하여 OVA로 활성화시켜 생산되는 IL-4 ,IL-5, IL-13 등의 사이토카인들을 천연물 또는 유산균을 통해서 억제함으로써 알레르기를 개선하는 조절 방법이라고 할 수 있다(그림 2B).
(3) Treg이라 불리는 조절성 T세포(Regulatory T Cells)를 천연물과 유산균을 통해서 유도시킴으로써 알레르기 반응을 억제하는 조절 기전이다.
Treg는 면역계의 항상성을 유지하는 세포의 종류로, 면역관용(Immune Tolerence) 즉, 이상적으로 과도하게 발생하는 면역반응을 억제시킬 수 있는 능력을 가지고 있는 면역세포이다.
쉽게 설명하자면, 염증이나 알레르기, 자가면역질환을 유발하는 과도한 면역반응을 자동차의 액셀러레이터와 비교한다면, 조절성 T세포의 면역관용 및 면역억제는 자동차의 브레이크와 같은 역할을 한다고 볼 수 있다.
즉, Treg의 유도는 이러한 질환들을 효과적으로 억제할 수 있기 때문에 천연물이나 유산균을 이용하여 이러한 세포들을 유도한다면 알레르기를 효과적으로 억제하는 좋은 방법이 될 수 있다(그림 2B).
(4) B세포로부터 생산되는 IgE를 억제하는 조절 기전이다.
B세포에 알레르겐 및 LPS 등의 자극을 주어 B세포로부터 IgE를 생산시킨 뒤, 이때 천연물이나 유산균을 통해서 B세포를 직접 조절함으로써 IgE의 생산을 억제하여 알레르기를 개선하는 조절 방법이다(그림 2C).
(5) 기존의 알레르기 억제 Target과 동일하게 비만세포로부터 탈과립 과정이 발생하여 히스타민이 방출되는 것을 억제하는 조절기전이다.
인체 비만세포 또는 렛트 복강유래 비만세포를 이용하여 컴파운드48/80(Compound 48/80)을 사용하여 탈과립을 유도함과 동시에 천연물이나 유산균의 존재가 탈과립과 히스타민 방출을 억제시킴으로서 알레르기를 개선하는 조절 방법이다(그림 2D).
한국식품연구원에서는 위의 5가지의 Target 기전을 중심으로 천연물 및 식품소재 약 800여 종과 유산균 약 700여 종을 이용하여 스크리닝을 진행하였다.
5가지의 활성평가에서 도출된 결과들은 각각의 기준에 의해 점수화되었고, 약 50종의 천연물/식품 소재와 약 10종의 유산균 소재가 일차적으로 선별되었다.
각각의 소재들을 알레르기성 질환 동물실험을 통해 검증하기 위해 식품알레르기 모델, 아토피피부염 모델, 접촉성피부염 모델, 알레르기성 비염 모델, 알레르기성 천식 모델 5가지의 알레르기 질환 모델을 구축하였고, 최종적으로 천연물/식품 유래 8종 소재와 전통발효식품 유래 미생물 5종 소재가 발굴되었다.
그중 가장 우수한 활성을 나타낸 천연물/식품소재인 NPKF2157과 유산균 소재인 LPKF340에 대해서 소개하고자 한다.
NPKF2157은 찔레나무 열매 추출물로서, 찔레나무는 흔히 주변에서 볼 수 있는 나무이다. 찔레나무는 장미과에 속하는 낙엽관목으로 꽃이 장미꽃과 비슷하지만 사이즈가 작기 때문에 베이비 로즈(Baby Rose)라는 별칭이 붙어있다.
꽃은 5월에 열매는 9~11월에 열리게 되며, 일반적으로 관상용, 약용, 향료 재료 등으로 사용되고 있다. 찔레 열매는 식품의약품안전처에서 인정받은 식용 가능한 원료로 등재되어 있다.
NPKF2157은 모든 알레르기 질환(알레르기성 비염, 천식, 아토피피부염, 접촉성피부염, 식품알레르기)에서 우수한 알레르기 개선 효과를 나타내었고, 그 기전은 섭취된 NPKF2157이 장관 내에서 조절성 T세포를 유도함으로써, 이에 영향을 받은 면역세포 또는 그 면역매개체들에 의해 알레르기 및 염증 병변 부위에서 면역억제 반응이 유도되는 것으로 밝혀졌다.
즉, NPKF2157은 국소적인 면역억제반응을 유도하는 소재로서, 향후 알레르기뿐만 아니라 염증이나 자가면역질환 같은 과도면역반응에 의해 유발되는 질환들 또한 개선할 수 있는 가능성을 보여준다.
또 하나의 장점은 면역억제 반응을 보이는 면역억제제는 부작용을 동반한다는 것이지만, NPKF2157은 전신 면역에서는 Th1/Th2 Balance를 유지하는 쪽으로 움직이며 전신 면역에서는 면역억제효과가 나타나지 않기 때문에 국소 면역반응 한정 면역억제제라고 볼 수 있다(그림 3A).
현재 찔레 열매의 항알레르기 활성은 한국식품연구원에서 국내 특허를 등록 및 PCT 특허 출원 완료, 미국 특허 진입 중에 있다.
LPKF340은 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus Pentosus)라는 유산균으로 일반적으로 김치나 발효 올리브, 치즈 등의 다양한 발효식품에 분포하고 있는 균주이다.
한국식품연구원에서 발굴한 LPKF340은 한국의 전통발효식품인 김치에서 분리된 균주로 내 답즙성이나 내산성 등의 인체의 장관 조건에서 생존율이 우수하여 인체에서 효과가 오랫동안 지속될 수 있다.
또한 LPKF340은 식품의약품안전처에서 인정받은 식용 가능한 원료 및 유럽 QPS 리스트에 등재 되어 있는 안전한 균주로, 피부 관련 알레르기 질환(아토피피부염, 알레르기성 접촉성피부염)에서 탁월한 알레르기 개선 효과를 나타내었다.
그 기전은 섭취된 LPKF340이 장관 내에서 억제성 수지상세포(Tolergenic Dendritic Cells)를 유도하고, 이로부터 생산된 BAFF라는 매개체를 통해 전신 면역을 주관하는 비장에서 IL-10을 생산하는 B세포, 즉 조절성 B세포(Regulatory B Cells)를 유도함으로써 피부 관련 알레르기 질환을 개선하는 것으로 밝혀졌다(그림 3B).
현재 LPKF340의 항알레르기 활성은 한국식품연구원에서 국내 특허를 진행 중에 있으며 PCT 특허 출원 완료, 해외 특허 진입을 계획하고 있다.
한국식품연구원에서 개발한 NPKF2157과 LPKF340은 알레르기 개선 건강기능식품은 물론 치료제로의 발전 가능성을 인정받아 (주)휴온스에 정액기술료 6.8억 원, 경상기술료 순 매출액의 3%로 기술이전을 완료하였으며, 현재 건강기능식품 개별인정형 획득을 준비하고 있다.
향후 NPKF2157과 LPKF340은 한국식품연구원과 (주)휴온스 간의 공동연구를 통하여 알레르기 치료제로서 연구 개발을 진행할 계획이다.
끝으로 알레르기는 우리 주변에서 삶의 질을 저하시키는 위험요소 중 한 가지로서 경제 발전에 따른 환경오염, 식생활의 변화, 스트레스 등으로 그 유병률이 계속적으로 증가하고 있고, 이를 극복하기 위해서 많은 노력이 있었음에도 불구하고 현재 인류가 극복하지 못한 난치성 질환이다.
식품연에서는 안전하게 알레르기를 개선할 수 있는 기능성 식품소재를 발굴하고 건강기능식품의 개발은 물론 알레르기 치료제까지 개발할 수 있도록 지속적으로 연구에 매진하고 있다.
이를 통해 사회적인 문제 해결, 경제적인 의료비 절감, 최종적으로 국민의 삶의 질을 높여 국민 건강에 기여하고자 한다.