01 - 의약바이오: 항암제신약의 패러다임 전환, 3세대 면역항암제!
▲ 남수연 전무 유한양행
세계 의약바이오 시장에서 R&D Pipelines은 2016년 현재 13,718개이며, 2015년 대비 11.5%의 높은 성장률을 보이고 있다.
그중 항암제가 약 1/3을 차지하고 있으며, 항암제 중에서도 면역항암제가 2016년 399개의 Pipelines을 나타낼 정도로 각광받고 있다.
따라서 현재 주목받고 있는 면역항암제 종류와 개발 동향을 알아보고 향후 나아갈 방향에 대해서 살펴보고자 한다.
면역항암제의 종류와 개발 동향
항암제 역사를 보면, 암세포뿐만 아니라 정상세포도 구별없이 공격하는 화학항암제(1세대) 개발 이후, 암세포의 단백질을 표적으로 공격하는 표적항암제(2세대)가 개발되어 왔다.
최근 임상에서 가장 긍정적인 결과들을 보이고 있는 3세대 면역항암제는 직접 암세포를 공격하는 고전적인 항암제의 방식이 아니라 인체에 존재하는 면역시스템이 암세포를 제거 대상으로 인식하게 해줌으로써 암을 치료하는 새로운 개념의 항암제이다.
즉 인체는 외부 물질의 침입이나 내부의 문제로 인한 질병을 막을 수 있는 면역시스템을 구축하고 있지만, 암세포는 이러한 면역시스템의 인식을 방해하거나 공격을 회피할 수 있는 기전들이 발달되어 있다.
따라서 3세대 면역항암제는 인체 면역시스템은 존재하지만 암세포를 제거할 수 없는 역설적인 상황을 바꾸어 주는 항암제이다.
면역항암제는 크게 Immune Checkpoint 관련 면역항체 치료제, 항암 Vaccine, 그리고 입양 면역세포 치료(ACT, Adoptive Cell Therapy) 등으로 나눌 수 있다.
- 면역항체 치료제: 면역반응에 관여하는 다양한 Immune Checkpoint들의 기능을 저하 혹은 증진시켜 억제되어 있는 면역을 깨우는 방법
- 항암 Vaccine: 면역원성이 뛰어난 Tumor Antigen을 주사해서 몸 안의 면역체계를 활성화하는 방법
- 입양 면역세포 치료: 인체에 있는 면역세포를 외부로 꺼내서, 강화시키거나 유전공학적으로 변형시켜 다시 인체에 넣어주는 세포치료제로서, 암세포에 대한 세포성면역을 강화시키는 방법.
TIL(Tumor Infiltrating Lymphocyte), CAR(Chimeric Antigen Receptor), TCR(T-Cell Receptor) 기술 등 크게 세가지가 있음
(1) 면역항체 치료제 (Immune Checkpoint Inhibitor)
암세포가 면역시스템을 회피하는 기전은 종양미세환경의 변화에 의한 면역억제, T cell의 면역관용(Immune Tolerance) 또는 면역편집(Immuneediting)에 의한 면역회피, Immune Checkpoint 기능의 변화를 통한 T cell 기능의 억제 등 다양한 기전들이 알려져 있다.
면역항체 치료제는 기능이 저하되어 있는 면역시스템을 원래 상태로 회복시키는 기전을 가진 항체 치료제들을 말하며, 현재 면역항암제의 대다수가 이러한 면역항체 치료제에 속한다.
면역항체 치료제는 CTLA-4를 타깃으로 하는 YervoyⓇ(Ipilimumab)를 필두로 하여, PD-1을 공격하는 OpdivoⓇ(Nivolumab)와 KeytrudaⓇ(Pembrolizumab) 3개의 물질이 비교적 수요가 큰 Melanoma, NSCLC 등의 적응증에 FDA의 승인을 이미 받았고, Renal Cell Carcinoma 등 다른 적응증으로 확대하고 있다.
PD-L1을 타깃으로 하는 Avelumab, Atezolizumab, Durvalumab, BMS-936559 등도 Melanoma, NSCLC를 포함하여 Bladder Cancer, Breast Cancer 등 다양한 적응증에 대해 활발하게 개발이 진행되고 있다(표 1 참조).
(2) 항암 Vaccine
항암 Vaccine은 치료 혹은 예방의 목적으로 개발되고 있으며, 암세포 특이적인 항원을 다양한 방법으로 체내로 주입하여 면역시스템을 활성화시켜 암을 제거할 수 있도록 설계된 능동적 면역치료법이다.
항암 Vaccine은 Peptide Vaccine, Recombinant Vaccine, DNA Vaccine, Dendritic Cell (DC) Vaccine 등으로 나눌 수 있다.
그중에서도 항원제시기능을 지닌 DC에 항원을 도입하고 투입하는 DC Vaccine과, 항원을 DNA 형태로 전달하는 DNA Vaccine에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
현재 미국에서는 HPV(Gardasil, Gardasil9, Cervarix)와 HBV(Engerix-B, Recombivax HB)에 대한 예방적 항암 Vaccine과, Metastatic Prostate Cancer에 대한 치료용 항암 Vaccine(Sipuleucel-T: Provenge)이 상용화되어 있다.
하지만 항암 Vaccine의 경우 아직까지 단독으로는 암을 완전히 제거하거나 크기를 줄이지 못하는 것으로 보고되고 있으며, 노인 등 면역력이 저하되어 있는 경우에는 작용하기 힘들다는 단점이 알려져 있다.
최근에는 DNA 대신 세포 내에서 Antigen을 바로 발현할 수 있는 mRNA를 이용한 항암 Vaccine도 활발하게 개발되고 있다.
(3) 입양 면역세포 치료
ACT(Adoptive Cellular Therapy)는 체내에 존재하는 면역세포를 분리하여 외부에서 기능을 강화시킨 후 다시 체내로 넣어주는 방식을 말한다.
사용되는 세포의 종류에 따라서 구분되며, 현재 대부분의 ACT는 Tlymphocytes를 주로 사용하고 있다.
현재의 T Cell 중심의 ACT 이전에는 LAK(Lymphokine-activated Killer)이 먼저 사용되었는데 생각보다 임상시험에서 반응률이 높지 않았고 효과도 기대보다 낮았다.
이 후 종양 내에 분포하는 Lymphocytes가 암에 대한 면역반응이 강하다는 점에서 고안된 방법이 Tumor-infiltrating Lymphocytes(TILs)를 사용하는 ACT이다.
현재, 대부분 임상시험이 Melanoma 적응증으로 NCI와 같은 국가 기관의 주도하에 미국에서 진행 중에 있다.
T cell을 이용한 ACT에 주로 사용되는 세포들로는 CAR(Chimeric Antigen Receptor)-T cell, TCR(T cell Receptor)-modified T cell 등이 있다.
CAR는 CTLs(Cytotoxic T Lymphocytes)이 암세포만을 인지하도록 CTLs의 표면에 CAR를 발현하게 하는 유전자 조작을 통해 제조된다.
이렇게 제조된 T cell이 체내에 주입되면 정해진 특정 항원을 인식하며 항원을 인식한 CAR-T cell들이 자가증식을 하게 되어 암세포를 공격한다.
현재 많은 회사들(Novartis, Juno, Kite, Cellectis 등)이 CAR-T기술을 이용해서 약물을 개발하고 있고, 가장 개발단계가 앞선 약물은 Pennsylvania 대학으로부터 기술이전을 받은 Novartis의 CTL019로서 현재 임상 3상을 진행 중이다.
면역항암제 개발 과정 사례
면역항암제의 개발 역사를 살펴보면 임상 혹은 개발전략에 따라서 제품의 성공이 달라지는 사례들을 발견할 수 있다.
먼저 CTLA-4를 표적으로 하는 항체의약품에 대해서 살펴보면 초기에 발 빠른 행보를 보인 것은 Tremelimumab(IgG2 Isotype)이었지만 Advanced Melanoma에 대한 임상 3상시험이 실패함으로써, 뒤따라오던 YervoyⓇ(Ipilimumab, IgG1 Isotype)에게 면역항암제 최초의 허가 타이틀을 내어 주게 되었다.
Tremelimumab의 임상 3상 결과는 Temozolomide 혹은 Dacarbazine 대비하여 향상된 OS(Overall Survival 12.6 Versus 10.7 Months)를 보이는 데 실패하였는데, 사실 12.6개월이라는 OS만 놓고 보면 Ipilimumab의 결과(10.1 Months, MDX010-020 Trial)에 비해 열등하지 않았다.
Tremelimumab의 임상 3상의 Design을 보면 90일 주기로 15 mg/kg의 투여량을 최대 4번까지 투약받는 Design을 선택하였는데, 이에 따라 모집된 환자의 60% 정도는 실제로는 1번의 투약만을 받았을 뿐이었다.
이와 대조적으로 Ipilimumab은 3주마다 한 번 반응이 있을 때까지 투약하는 Regimen을 도입하였다.
투약 초기에는 면역 반응으로 인해 질병 진행이 나타날 수 있지만 시간이 경과할수록 치료 효능이 나타날 수 있는 면역항암제의 기본 특성이 잘 반영됨으로써 성공적인 임상 결과를 얻을 수 있었다.
또 한가지 측면은 Tremelimumab 임상 3상시험의 환자군 선택에 있어서, LDH > 2x ULN인 환자들이 시험에서 제외되었는데, 이는 아마도 Tremelimumab에 의해서 긍정적인 결과를 얻기 위한 것으로 판단된다.
하지만 이러한 선택은 대조군에서도 기존의 항암제에서 6-8 Months이던 OS를 10.7 Months까지 향상시켜 임상시험 실패의 하나의 원인이 되었다.
PD-1을 표적으로 하는 OpdivoⓇ(Nivolumab)와 KeytrudaⓇ(Pembrolizumab)의 경쟁 또한 많은 점을 시사하고 있다.
2014년 9월에 KeytrudaⓇ가 FDA 승인을 받기 전까지 개발 단계상 앞서 있던 것은 Nivolumab이라 사람들은 여기고 있었다.
하지만 Merck사는 후발 주자였지만 대규모의 임상시험을 통해 가장 빠르게 Keytruda의 효과를 증명하는데 성공하였고, 이 결과를 바탕으로 앞서 있다고 생각되던 Nivolumab보다 먼저 FDA의 승인을 받았다.
그 후 2014년 12월에 Opdivo가 동일한 적응증에 대한 FDA의 승인을 받았고, 2015년 3월에는 화학 치료 후 진행성 NSCLC에 대한 승인을 Keytruda보다 먼저 받는 데 성공하였으며 9월에 Ipilimumab과의 조합으로 Melanoma 적응증에 대한 승인을 받았다.
2015년 10월에 Keytruda 역시 NSCLC(PD-L1 Positive) 적응증에 대한 승인을 받았으며, 같은 달에 Opdivo도 Platinum Therapy 이후 재발된 NSCLC 적응증에 대한 승인을 획득하였다.
2015년 11월에는 Opdivo가 RCC 적응증에 대한 승인을 받았고, 2015년 12월엔 Melanoma의 1차 치료제로 Keytruda의 용법이 확장 승인되었다.
이와 같이 두 치료제는 적응증 확대에 있어서 서로 경쟁하고 있는 중이나, 병용치료에 있어서는 상황이 조금 다르다.
Opdivo의 경우 자사의 제품인 Yervoy와의 병용을 필두로 하여 BMS에서 개발되고 있는 여러 가지 면역치료 항체들(Anti-LAG3, Anti-CD137, Anti-KIR mAb 등)과의 병용요법 개발을 통해 영역을 크게 확장하고 있는 반면에 Keytruda의 경우 표준치료들과의 병용요법과 경쟁사 제품인 Ipilimumab과의 병용요법 등의 임상시험을 주로 진행하고 있다.
면역항암제의 향후 개발 방향
다양한 면역항암제 중 Immune Checkpoint 관련 항체치료제의 성공으로 다양한 방법으로 면역시스템을 자극 또는 억제하는 방향으로 면역항암제 연구 및 개발이 진행되고 있다.
또한 이러한 최근 개발 전략은, Ipilimumab과 Nivolumab의 병용법으로 Melanoma에서 더욱 의미 있는 임상결과가 나타난 것에 고무되어 다양한 항암제들의 병용요법을 기본으로 하고 있다.
면역항암제를 이용하여 향상된 지속적인 반응성을 보이는 임상결과를 확보하기 위해, 병용치료 전략에서 가장 중심에 있는 것은 T cell이다.
현재 Tumor에 존재하는 T cell의 양과 기능성이 항암효과에 중요하다는 보고들이 이어지고 있으며, Tumor에 T cell 들의 침투를 증가시키거나 이미 존재하지만 그 기능이 저하되어 있는 T cell들의 기능을 강화하는 방향 등이 향후 병용치료에서 이루고자 하는 목표이다.
이러한 병용치료를 전략으로 하는 임상시험이 2016년 1월 기준으로, Ipilimumab 256건, Nivolumab 162건, Pembrolizumab 214건이 진행되고 있으며, 아직 FDA의 허가를 받지는 않았으나 2015년 Breakthrough Therapy로 지정받은 Atezolizumab(anti-PD-L1, Roche)도 40건의 임상시험이 진행 중에 있다.
맺음말
면역항암제 치료법은 지금까지 눈부신 임상결과들을 제시하고 있어 향후 항암치료의 근간이 될 것이라 예상된다.
그러나 여전히 약물에 반응하는 환자의 수가 제한적이며 반응을 보이는 암에서도 지속적인 치료 반응을 보이는 환자는 더욱더 제한적이라는 점이 아직은 모든 암에 적용하기에는 부족하다.
또한 면역항암제에 대한 반응 여부를 예측할 수 있는 Biomarker에 대한 연구가 더 필요하다.
현재 PD-L1의 발현 여부나 종양 내부의 TILs 존재 여부가 약물에 대한 반응성을 예측하는 Biomarker로서의 가능성을 보고한 논문들이 존재하지만 추가적인 검증이 필요하다.
따라서 향후 면역항암제의 개발은 환자에서 지속적이며 보다 높은 반응을 얻기 위한 방향으로 진행되어야 할 것이며, 약물의 반응성을 예측할 수 있는 Biomarker들을 발굴하기 위한 연구개발이 동반되어야 한다.
이러한 노력들의 결과로 머지않은 미래에는 암이라는 질병이 말 그대로 만성질환으로 완치 가능한 시대가 올 것이라 생각한다.