Win-Win Tech - 의료용 생체조직 접착소재 개발
인체 조직의 접합 및 봉합을 위한
WIN-WIN TECH는 정부출연연구소 등 공공연구기관으로부터 듣는 최신 기술동향입니다.
우리나라는 최근 급격한 평균수명의 증가와 세계 최저 출산율 등 으로 노인 인구가 빠른 속도로 증가하고 있으며, 특히 외과적 수술이 수반되는 각종 혈관계 및 소화기계 질환이 실질적으로 크게 증가하고 있는 실정이다.
수술을 요하는 암, 뇌혈관 및 심장 질환은 현재 한국인 사망 원인 중 1~3위를 차지하고 있으며, 암, 혈관계 질환 및 당뇨병 등의 치료를 위한 외과적 수술시에 봉합사(Suture)대신 의료용(혹은 생체조직용) 접착제(Medical or Biotissue Adhesives)의 사용이 지속적으로 요구되고 있다.
그러나 인체의 장기는 대부분 점막으로 덮여 접착이 어려우며, 봉합이 어렵고 쉽게 출혈을 유발하는 장기의 봉합은 수술시 문제점을 갖고 있어, 이를 극복할 수 있는 강력한 접착력 및 생체 적합성을 갖는 생체조직 접합소재 기술이 요구되는 실정이다.
인체 조직의 특수성으로 인해 완벽한 생체 적합성이나 안심할 만한 접착력을 가진 소재 개발은 여전히 필요하다.
만약 조직에서 서로 접착이 완벽히 가능하며 안전한 접착제가 개발된다면 인체 대부분의 장기에서 환자에게 큰 도움을 줄 것이며, 거의 모든 분야에서 봉합이나 누출을 막기 위해 이미 다양하게 이용할 수 있을 것이다.
현재까지 선진국 회사 중심의 바이오 글루 상용화가 이루어지고 있는데, 이와 같은 다양한 외과시술 프로세스의 지혈제 및 접착제 제품은 인체 사용 범위가 넓고 범용적으로 쓰일 수 있어 시장성이 높음에도 불구하고 미국, 스위스 등 일부 선진업체에 의한 상용화만 이루어지고 있는 상황이다.
생체조직 접착제 시장 전망
생체조직 접착제는 인체 내외 조직의 상처봉합 및 지혈 등 다양한 임상분야에 사용되는 의료기기로, 전 세계 인구 고령화와 함께 시술 편이성 및 시간효율, 심미성 등의 장점으로 인해 관련 시장이 급성장하고 있다.
세계 의료용 접착제 및 실란트 시장은 미국 주도하에 2020년 118억 달러(Transparency Market Research 2014~2020, 연평균 성장률 9.2%)로 성장할 것이고 아시아·태평양 지역의 2013~2018년 판매 성장률은 가장 높은 15%로 예측되고 있다.
세계 의료용 접합 소재 시장은 2012년 10,170백만 달러에서 6.6%의 연평균 성장률을 보이며 2018년에는 14,018백만 달러에 이르는 시장을 형성할 것으로 전망된다( 그림 1 참조).
최근 수술을 요하는 질병의 치료에 있어 의료용 접착제가 봉합사를 대신하는 추세에 있으며, 해마다 임상에서 생체조직용 접착제의 사용량이 증가하고 있다.
2013년 기준으로 관련 제품은 Sutures&Staples 51%, Surgical Hemostates 22%, Surgical Sealant&Glues 13%, Surgical Tapes 7%, Vascular Closure Devices 7% 등으로 Sutures&Staples이 가장 많이 사용되고 있으나, 점차적으로 Sutures&Staples를 대신해 Hemostates와 Surgical Sealant&Glues의 사용량이 증가하고 있는 상황이다.
지역별로는 미국(39%), 유럽(22%), 아시아(32%), 그 외의 지역(7%)이 일정 부분 차지하고 있으며, 중국 및 인도 등에서 급격히 사용량이 증가해 관련 시장이 미국 및 유럽에서 아시아 지역으로 점차적으로 이동하고 있는 경향을 보인다.
국내 의료용 접착제 시장은 “MedMarket Diligence, LLC(2013)” , “Frost&Sullivan(2013)”와 비즈니스전략연구소㈜ 시장 분석 자료 재구성을 통해 2013년 1,505억 원 규모이며, 2019년 2,099억 원 규모로 확대되며 연평균 6.9%의 성장률을 보일 것으로 조사되었다.
각 제품별로는 Sutures&Staples(979억 원), Surgical Sealant&Glues(197억 원), Surgical Hemostates(159억 원), Surgical Tapes(107억 원), Vascular Closure Devices(63억 원) 등으로 각각 차지하고 있다.
한편, 현재 국내 의료용 접착제 시장은 수입의존도가 막대해 이를 해결하기 위한 연구 개발이 지속적으로 이루어질 것으로 예상되어 향후 시장성을 지속적으로 유지할 것으로 판단된다.
생체 내에 이식이 가능한 물리화학적 안정성(Stability), 역학적 강도(Hardness) 그리고 생물학적 안정성(Safety)을 지닌 융합소재 개발이 기획과제와 관련된 주요한 미래 개발 트렌드이다.
소재 자체가 가진 고유 물성(화학, 물리, 기계적 특성)의 장단점을 최대한 살리면서 한계를 극복할 수 있는, 생체 내 적용 부위의 환경도 함께 고려한 연구 개발이 진행되고 있다.
세포 및 실험동물 단계(비임상)에서의 생체적합성 검증뿐만 아니라 임상시험을 통한 안전성·유효성 평가를 거쳐야 하므로 개발 이후 시장 진입 이전에 많은 시간과 비용이 소요되고 있다.
전반적으로 비활성 접합소재 개발에서 생체 모방형 또는 생체활성형 접합소재, BT+NT의 융합 기술 개발로 수요 산업 트렌드와 기술적 요구가 진화하고 있으며, 접착·지혈 및 유착방지 등의 연조직 접합소재뿐만 아니라, 높은 하중과 지속적인 하중 부여로 인한 경조직 접합소재 개발이 요구되고 있다.
현재, 조직 접착용 소재는 원재료에 따라 Nature Adhesive, Synthetic Adhesive, Semi-Synthetic Adhesive 등으로 분류할 수 있으며, 조직접합 소재들이 물성과 기능, 분해성, 재생효율 등이 매우 다양해서 모든 조직에 범용으로 사용될 수 있는 접착제 및 실란트를 개발하기 어려울 것이라 판단된다.
구체적 사용목적에 따라 성능 조절이 가능한 접합소재가 개발된다면 임상선호도 향상에 따른 소비 트렌드도 다변화할 것으로 예상된다.
고분자 소재의 가장 큰 단점인 기계적 특성은 세라믹 또는 다른 소재와의 복합화를 통해 해결하기 위한 다양한 노력을 기울이고 있으며, 이를 통해 골접합용 제품 영역에서의 생분해성 시장 확대 및 조직 공학의 지지체 개선을 통한 약물전달 시스템 변화까지 예상되고 있는 상황이다.
세계적으로 기술혁신 경쟁이 매우 치열한 상황이나 선진국 대비 국내 기술격차가 크지 않아 다른 의료기기에 비해 단기간 내 제품화 성공률이 높을 것으로 예상되고 있음에도 불구하고 수입의존도(›90%)가 매우 높아 심각한 무역수지 불균형을 초래하고 있다.
FDA승인을 받은 의료용 지혈/접착제는 접착력이 강한 시아노아크 릴레이트계 글루와 생체 내 혈액응고 단백질을 첨가한 피브린 글루가 상품화되어 있다.
일부 관련 상품들이 상용화되었으나 초기에 개발된 시아노아크릴레이트계 글루의 경우, 접착력이 강한 동시에 포름알데히드를 방출하는 등 독성이 강한 단점이 있어 현재는 한정된 임상영역에서만 사용되고 있다.
지혈제 및 접착제는 크게 접착성 지혈제 (Adhesive Hemostat), 국소 지혈제(Topical Hemostat), 접착제(Adhesive)로 구분할 수 있으며, 현재 시판되는 접착성 지혈제에는 EVICELⓇ, TissucolⓇ, BeriplastⓇ, TisseelⓇ 등이 있으며, 국소 지혈제에는 SurgicelⓇ, FlosealⓇ 등이 있고, 접착제에는 BioglueⓇ, GlubranⓇ 등이 있다.
일반적으로 의료용 접착제는 피부, 혈관, 소화기, 뇌신경, 성형외과, 정형외과 등의 여러 영역에서 사용되기 때문에 각각 다른 특성이 필요하지만 주로 다음과 같은 기능이 요구된다.
① 물이 있는 경우에도 상온, 상압에서 빠르게 접착해야 하며, ② 멸균이 가능하고 독성이 없어야 하며, ③ 창상면에 밀착해서 충분한 기계적 물성을 유지해야 하며, ④ 생분해성이고 지혈효과를 뿐만 아니라 조직접합이 가능한 초강력 접착력이 필요할 뿐 아니라, ⑤ 생체의 치유과정에서 발생되는 유착방지의 특성이 필요하다.
더 나아가, 생체조직 접합소재 개발을 위해서는 ① 우수한 생체적합성과 더불어 ② 강력한 조직접착력, ③ 생분해성 및 ④ 조절 가능한 접착시간이 일차적으로 요구되며, ⑤ 저장 안정성과 ⑥ 낮은 팽윤 지수, ⑦ 분해기간 조절, ⑧ 수술시 편이성 등이 추가적으로 요구되고 있다.
생체조직 접착제의 소재별 특징
현재까지 개발되고 많이 쓰이고 있는 접착제는 시아노아크릴레이트, 피브린 글루, 단백질 글루, 하이드로겔 실란트, 해양 생체접착제(홍합접착 단백질 등) 등이며 각 소재별 특징을 살펴보면 다음과 같다( 그림 2 참조).
(1) 시아노아크릴레이트(Cyanoacrylate)
1960년대에 들어서부터 의료용 접착제로 인체에 본격적으로 사용되었다.
짧은 시간에 실온에서 수분에 의해 경화되고 멸균이 가능하여 수술실에서 사용할 수 있으며 외관이 투명하고 접착 강도가 크다.
또한 지혈효과는 물론 상처 부위를 외부로부터 격리시키는 장벽 역할을 함으로써 항균효과가 있고, 봉합사나 스테이플러가 사용될 때 남는 스티치 자국에 의한 흉터 감소와 같이 미용적으로도 우수한 특성의 접합소재이다.
초기에는 Methyl 또는 Ethyl기를 가지는 시아노아크릴레이트 계열의 소재가 의료용으로 사용되었으나 재료의 급속한 분해가 진행될 때 인체 조직에 유해한 Formaldehyde가 방출되는 문제로 인해 현재는 거의 사용하지 않고 있다.
이를 보완하여 개발된 Butyl과 Octyl 같은 큰 입체구조를 이용한 시아노아크릴레이트 계열의 소재 또한 일부 조직 독성과 취약성의 문제로 그 사용이 상당히 제한되고 있는 실정이다.
(2) 피브린 글루(Fibrin Glue)
피브리노겐(Fibrinogen), 트롬빈(Thrombin), 염화칼슘(CaCl2)으로 구성되며 이들 간의 반응에 의해 접착력이 발현된다.
접착이 빠르고 열이나 압력이 불필요하며 접착부위의 수분에 영향을 받지 않는 등의 물리적 장점 이외에 혈소판(Platelet)과 응고장애가 없고, 조직적합성(Tissue Compatibility)이 우수하며 적절한 흡수성을 지니는 등의 생물학적 장점을 지니고 있다.
이러한 특성으로 인해 여러 부위에 많이 사용되나 시아노아크릴레이트 접착제에 비해 접착력이 약한 단점과 인체의 혈장으로부터 분리 제조되는 피브리노겐으로 인한 바이러스 감염 등의 단점이 존재해 이를 해결하기 위한 기술개발이 활발히 진행되고 있다.
(3) 단백질 글루(Protein Glues)
① 젤라틴/레소시놀/포름알데히드 글루(GRF 글루): 젤라틴(Gelatin), 레소시놀(Resorcinol)을 포름알데히드(Formalin)로 가교시킨 GRF 몸에서 가장 일반적인 구조의 단백질인 콜라겐의 변성으로 선택되는 젤라틴에 포름알데히드가 부가되어, 응집 세기의 증가 및 용해성이 감소하는 특징을 보인다.
1979년 프랑스에서 대동맥 박리(Aortic Dissection) 수술의 혈관 문합부에 사용하기 시작하여 미국을 제외한 나라에서 대동맥박리 수술, 탈장 수술 등에 쓰이고 있으나, 포름알데히드의 조직 독성으로 인해 아직 미국 FDA의 승인을 받지 못했다.
미국을 제외한 유럽과 아시아 시장에서는 임상에서 많이 사용되고 있는 의료용 접착소재이다.
② 알부민/글루타르알데히드 복합체: 계란을 하얗게 만드는 단백질인 알부민(Albumin)은 수용성이고 일정한 산(Acid)과 결합하거나 열이 가해지면 응고하는데, 글루타르알데히드(Glutaraldehyde)와 결합할 때 알부민은 강한 접착제로 작용할 수 있다.
알부민/글루타르알데히드 복합체는 정상 혈압의 4배가 넘는 500~800mmHg의 압력에 저항할 수 있는데 이처럼 접착제로서의 강도가 매우 우수한 소재이다.
(4) 폴리에틸렌글리콜(PEG) 하이드로겔 실란트
Polyethylene Glycol Polymer(PEG) 하이드로겔 실란트는 조직을 보호하고 접착하는 역할을 할 수 있다.
PEG 양쪽으로 생분해성 락티드가 있으며 양 말단에는 중합이 가능한 아크릴레이트로 되어 있어서 개시제에 따라 가시광선 및 자외선으로 쉽게 반응하여 하이드로겔이 형성된다.
이렇게 제조된 하이드로겔은 인장계수가 50kPa 이상의 기계적 물성을 갖는 실란트로, 동맥 및 정맥 재건시 봉합 부위의 접착, 뇌수술 후 뇌척수액 누출 방지를 위해 주로 사용되고 있다.
(5) 해양 생체접착제(홍합접착 단백질)
인체의 대부분을 수분이 차지하고 있어 인체에 접착제를 적용하기 위해서는 습윤 환경에서의 강한 접착력을 유지할 수 있는 물질이 유리한데, 이점에 착안하여 해양 생물체 중 강한 접착물질을 생산하여 바위 등에 부착하는 성질을 가진 홍합 단백질과 같은 해양 생체물질을 접착제로 활용하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.
홍합은 콜라겐 실과 같은 폴리페놀릭 단백질(Mussel Adhesive Protein, 홍합 단백질)을 합성하는데, 이 단백질은 100개당 20개의 높은 리신 아미노산과 100개당 60개의 수산화된 아미노산으로 구성되어 있다. 수산화된 것의 대부분은 3,4-Dihydroxyphenylalanine(DOPA)와 Hydroxyproline으로 되어 있는데 이들은 각각 Tyrosine과 Proline의 Post-Translational Hydroxylation에 의해서 형성된다.
이를 이용하여 해양 생체접착제(Marine Bioadhesive)로 이용하기 위한 연구가 진행 중이며, 현재까지 임상영역에서 활용되거나 허가된 제품은 없지만 현재 동물실험 연구가 활발히 진행 중이다.
곧 임상 적용이 기대가 되는 물질로 각광 받고 있다.
현재 다양한 소재들이 생체적합성과 필요물성(접착강도 등)을 동시에 만족하는 소재 및 제품개발을 위해 많은 연구가 진행되고 있으며, 산업적으로는, 각 소재별 기술주기 및 개발 단계를 그림 3 에서 보듯이 구체적으로 나눌 수 있다.
생체모방형 접착제 등 신소재기술 연구
전 세계적으로 기존 생체조직 접합소재의 단점을 보완하기 위해 최근 천연 접착 단백질을 모사한 생체모방형 접착제 연구가 전 세계적으로 활발히 이루어지고 있으며, 그 중 기계적으로 강하고 높은 pH에서 특히 높은 접착력을 갖는 폴리도파민 기반(홍합 접착 단백질 등)을 이용한 합성 접착제 연구결과가 많이 보고되고 있다( 그림 4 참조).
또한, 단백질 추출과 유전자 조작 단백질 생산의 낮은 수율을 극복하기 위해 홍합의 접착특성을 나타내는 기능기인 DOPA(L-3,4-Dihydroxyphenylalanine) 또는 카테콜을 합성/천연고 분자에 화학적으로 결합시킨 접착제 연구도 병행 중이다.
중국의 Wang 그룹은 Hyperbranched Poly(Dopamine-Co-Acrylate)(PDA)를 합성하여 분자량과 가교방법에 따라 Tisseel과 접착력을 비교한 결과, 돼지조직과의 접착력이 4배 향상되고 생분해성과 낮은 독성을 보고하였다(Zhang et al., Biomaterials 2014, 35, 711-719).
생체모방형 접착제 연구 외에도 기존의 가교/중합방법을 이용한 생체조직 접합 및 지혈 연구도 수행 중인데, 최근에 Langer 그룹(MIT, USA)은 생체적합성 생분해성 탄성 소수성 합성 고분자인 Poly(Glycerol Sebacate)를 이용하여 UV 가교형 접착제를 개발하였으며, 우수한 접착력과 더불어 심장외벽으로부터 혈액의 유출 없이 심장조직을 봉합할 수 있음을 보고하였다(Langet al., Sci. Transl. Med. 2014, 6).
2014년 Gaharwar 그룹에서는 편상 구조의 나노실리케이트와 겔라틴과 복합화하여, 기존 피브린 글루 기반의 지혈제보다 지혈속도를 77% 이상 증가시킨 Nanocomposite 하이드로겔을 개발하였으며, 개발된 소재는 병원 치료가 불가한 상황(전투지역 등)에서 응급처치용 지혈제로 활용이 가능한 것으로 알려져 있다(Gaharwar et al., ACS Nano. 2014, 8).
2013년 美하버드대 연구팀은 기생충의 부착 능력을 모방해 혈액으로 젖은 조직이나 구부림이 많은 조직에서도 뛰어난 접착력을 보이는 의료용 마이크로니들(접착제)을 개발하였다.
이 기술은 습윤 상황에서 접착력 저하방지를 위해 물을 흡수하는 물질로 소수성과 친수성을 모두 가진 ‘양친매성 물질’을 이용함으로써 물도 흡수하면서 내부의 소수성 물질과의 접착력도 높일 수 있도록 하여, 상처에 바른 뒤 30초간 빛을 쪼이면 모든 봉합이 완료된다.
혈액과 같은 액체 속에서도 씻겨나가질 않기 때문에 심장이나 혈관 수술 등 다양한 분야에 응용 가능한 기술이다.
한편, 2014년 일본 테진파마는 화학/혈청요법연구소와 공동으로 지혈·접착효과가 높은 외과수술용 시트형 피브린 접착제(KTF-374)를 개발하였으며, 화학/혈청요법연구소가 신규로 실용화한 유전자 재조합 트롬빈과 피브리노겐을 유효성분으로 하여 테진그룹이 보유하고 있는 고기능 섬유제조기술, 의약품 제조기술을 조합함으로써 세계 첫 유전자 재조합 피브린 접착제를 개발하였다.
2014년 사페온社에서는 의료용 접착제로 정맥류 및 만성 정맥부전증 환자의 대복재정맥을 봉합할 수 있는 베나실(VenaSeal)시스템을 개발하였으며, 이는 카테터를 통해 질환 부위에 접근, 디스펜서로 소량의 의료적 접착제를 전달해 정맥을 봉합하는 치료 방법을 제안하였다.
기존의 열기반 시술과 달리 시술시에 팽창마취가 불필요해 멍이 거의 들지 않고 화상 및 신경손상 등의 부작용 위험이 없으며, 시술 후 압박스타킹이나 진통제도 불필요한 등 회복이 빠른 의료용 접착제를 개발하였다.
2014년 CR Bard社에서 개발된 AviteneTM, UltrafoamTM은 Collagen 기반의 스폰지형 흡수성 지혈제인데, 매우 유연한 물리적 특징을 지녀 개봉 후 즉시 적용이 가능하며, 주사기로 적셔 사용하는 것도 가능한 제품이다.
100% Bovine Collagen으로 오스트레일리아 소에서 추출된 천연물질(분해기간은 90일 이내)을 사용하는데, 기존의 Thrombin이나 Fibrin과 다르게 Collagen 기반이기 때문에 Coagulation Cascade의 초기 단계에 작용해서 혈소판을 모으는 Scaffold 역할을 수행한다.
혈소판을 활성화시켜 분비물질들을 나오게 만드는, 혈액 응고를 촉진시키는 활성형 지혈제 역할을 수행하는 신규접착소재를 개발하였다.
전반적으로 오랜 연구 후에 상품화되기 시작한 피브린 글루 계통의 접착제들을 살펴보면, 1998년 미국 FDA로부터 TisseelⓇ(Baxter Healthcare Corp., 미국)이란 글루가 심장우회로 수술에 처음 사용하도록 허가되었고, Beriplast PⓇ(Behringwerke AG, 독일)를 포함하여 저온 동결이 가능한 Tissucol Duo QuickⓇ(Baxter, 미국)라는 제품이 있다.
2002년에는 피브린과 소의 콜라겐을 혼합한 복합 조직접착제인 CoStasisⓇ(Cohesion, 미국)를 개발하여 미국 FDA로부터 허가를 받은 바 있다.
하지만 국내의 피브린 글루와 마찬가지로 접착강도와 면역반응에 대한 문제를 포함하고 있어 이를 해결하기 위한 연구개발이 활발히 진행중이다.
알부민과 글루타르알데히드의 복합체로 상용화된 제품으로는 BioGlue Surgical Adhesive(CryoLife, Kennesaw, GA, USA)가 1998년부터 생산되어 다양한 분야에서 쓰이고 있고 FDA에서는 보조 지혈요법이나 대동맥, 대퇴동맥, 경동맥과 같은 큰 혈관의 문합에 대해서 승인하고 있다.
시아노아크릴계 접착제로는 아크릴계의 메틸 및 에틸 시아노아크릴레이트로 제조된 EpigluⓇ(Meyer-Haake, 독일)가 사용 되었으나 조직 독성이 심하여 사용이 제한되어 있고, 이후에 n-부틸시아노아크릴레이트를 이용한 조직 접착제로는 HistoacrylⓇ(B.Braun Melsungen AG, 독일), IndermilⓇ(Loctite, 미국), VetbondⓇ(3M, 미국), SkinLink(Smoth & Nephew, 호주) 등이 있다.
그 이후로는 옥틸 시아노아크릴레이트로 제조된 DermabondTM(Closure Medical, 미국), SurgiSeal(Adhezion Biomedical, 미국) 등이 있으며, n-부틸 시아노아크릴레이트와 옥틸 시아노 아크릴레이트로 제조된 LiquiBandⓇ(Advanced Medical Solutions, 영국)가 상처 봉합용 국소 피부 접착제로 개발되어 사용되고 있다.
Polyethylene Glycol 하이드로겔 실란트 소재로서는 CoSeal(Angiotech Pharmaceuticals, Vancouver, BC, Canada), FocalSeal(Genzyme Biosurgery, Cambridge, MA, USA)등이 상품화되어 널리 쓰이고 있으며, 합성물질이기 때문에 Viral Infection의 가능성이 낮은 부분은 피브린 글루에 비해 우수한 점이다.
아울러, 접합과 지혈 및 유착방지 기능을 동시에 가지는 소재 및 제품 개발을 통해 기존에 소화기 계통에 대한 내시경 적용 분야에서 외과적 수술(복강경 수술, 로봇수술 등) 후의 창상피복재(특히, 유착방지제 등) 개발이 가능할 것이며, 지속적인 기술개발을 통해 새로운 기능성 내시경 적용 제품의 개발 유도가 가능하다.
고부가가치 산업분야임에도 불구하고, 선진국에 비해 상대적으로 기술 수준이 낮은 바이오산업 신소재기술의 집중 연구를 통하여, 신물질 산업소재, 대체 산업소재, 해양자원 활용 산업소재 관련 원천 및 기반 기술이 확보될 것이며, 이로부터 얻어진 지적재산권과 기업체 기술이전 등에 따른 각종 부가가치는 향후 우리나라의 신성장 동력이 될 것으로 사료된다.
01 MedMarket Diligence, LLC, 2013.
02 Frost&Sullivan, Adhesives for Medical Applications; Technology Benchmarking and Stakeholder analysis, 2010