HOT TECH - ‘꿈의 신약’ 유전자 치료제의 현재와 미래
질병의 치료와 예방에 유전자를 이용해보겠다는 생각은 1990년대 인간 게놈프로젝트의 영향을 받아 시작되어, 많은 진전과 시련을 반복한 후에 2012년 말 유럽에서 선진시장 제1호 유전자치료 제품이 시판됨으로써 비로소 의약품의 한 분야를 차지하게 되었다.
우리나라에서도 2013년 초 삼성경제연구소가 유전자치료제를 미래 산업을 바꿀 7대 파괴적 혁신기술로 선정할 정도로 학계뿐만 아니라 경제계에서도 주목을 받기 시작하였다.
유전자치료제의 원리와 분류
유전자치료제는 인체 내에 다양한 형태와 방법으로 유전자를 전달하여 이로부터 생성되는 단백질에 의한 질병의 치료와 예방을 하는 의약품으로 정의할 수 있다.
체내에 투여된 유전자는 세포막을 통과하여 핵 안으로 이동하고, 염색체에 삽입되어 결손된 유전자를 교체하거나(< 그림 1 > 참고), 치료물질을 생성하여 세포 밖으로 분비하거나(< 그림 2 > 참고), 항원을 생성하여 체내 면역반응을 유도하게 된다.
유전자치료제는 제품의 물리적 형태에 따라 유전자를 그대로 이용하거나 바이러스 내 핵산에 삽입된 형태, 성체 세포 내 삽입된 형태로 구분할 수 있다.
유전자를 그대로 이용하는 경우는 주로 플라스미드 DNA라는 Naked DNA를 이용한다.
플라스미드 DNA는 치료나 예방에 필요한 물질을 체내에서 생성하는데 필요한 필수 요소를 갖춘 가장 작은 규모의 유전자 치료 물질로 제작이나 생산이 용이하고 저렴하며 매우 안전하지만, 세포 내 전달률이 낮기 때문에 전달방법의 개발이 반드시 뒤따라야 한다.
리포좀이나 고분자 복합체를 이용한 다양한 형태의 전달방법이 있었지만, 2000년대 중반 전기천공(Electroporation)이라는 전달법의 임상 적용으로 최근 매우 우수한 임상연구결과들이 발표되고 있다.
플라스미드 DNA의 개발 분야는 심혈관질환이나 암과 같은 난치성질환치료제와 DNA백신과 같은 유전자백신 및 면역치료제로 나눌 수 있다.
바이러스 핵산에 삽입된 형태는 주로 이용하는 바이러스에 따라 아데노바이러스, 아데노 부속 바이러스, HSV(Herpes Simplex Virus), Vaccinia virus, Lentivirus 등으로 나눌 수 있다.
바이러스 이용 유전자 치료는 치료물질을 생성하는 유전자를 세포 내로 전달하기 위해 바이러스가 가진 본연의 성질을 이용하여 전달률이 우수하지만, 바이러스 자체를 이용하다 보니 안전성에 대한 우려와 반복 투여 시 체내에서 형성된 중화항체에 의한 효능 저하를 가져올 수 있다.
따라서, 바이러스 복제기능과 중화항체에 결합부위를 제거하여 체내 전달률은 유지하되 안전성을 높이도록 제품개발이 진행되어 왔다.
최근에는 암 치료에 바이러스가 가지고 있는 강력한 복제능력을 이용한 종양살상바이러스의 연구개발이 활발히 진행되고 있다.
바이러스 이용 유전자치료제의 개발 분야는 유전질환의 결손 유전자를 교정하는 제품과 암과 같은 난치성 질환 치료제로 나눌 수 있다.
세포 내 삽입된 형태를 이용한 유전자치료는 ex vivo 유전자 치료제라고도 하는데, 주로 이용되는 세포의 종류에 따라 성체줄기세포와 연골세포, 수지상 세포등으로 나눌 수 있다.
세포 이용 유전자 치료에서 세포는 유전자 생성물이 기능을 하는데 필요한 보조적인 역할을 하는데, 즉 치료가 필요한 부위로 유전자 생성물을 이동시키거나 세포가 가진 치료 물질로서의 기능을 유지하거나 유전자생성물의 치료능력을 강화시키는데 이용된다.
하지만, 아직 개발단계가 초기라서 많은 임상결과들을 확보하지 못한 단점과 세포라는 조직공학물질을 생산하고 품질관리하여 투여해야 하는 어려움이 있다.
세포 이용 유전자치료분야는 퇴행성관절염 치료제, 항암 세포 유전자치료제, 면역세포 유전자치료제로 나눌 수 있다.
주요 기술
(1) 유전자 최적화 발현기술
질병의 치료와 교정에 필요한 유전자를 체내에서 유효농도로 안정하게 발현하기 위한 유전자 조작기술을 일컫는다.
유전자가 전달되는 특정세포 특이적인 mRNA 전사용 프로모터를 이용하거나, 조직특이적 질병 특이적으로 유전자의 발현을 조절하는 유전자 표적화 기술을 이용할 수 있다.
또한 유전자의 과발현을 유도하기 위한 서열들(Kozak sequence, leader sequence)의 삽입, 코돈 최적화, RNA 구조 최적화 등의 방법을 이용할 수 있다.
(2) 체내 전달기술
질병의 치료와 교정에 필요한 유전자를 체내에 고효율로 전달하는 기술을 일컫는다.
Naked DNA 전달에 필요한 체내전달기술은 전기천공기술, 고분자 복합체기술, Gene gun기술, Hydrodynamic 기술 등이 포함되어있는데 주로 치료 및 투여부위가 지정된 경우이다.
바이러스 유전자치료의 경우, 치료부위와 투여부위가 동일한 국소부위로 지정된 경우에는 바이러스 자체의 성질을 개선하여 전달률을 높이는 기술이 있고, 투여 부위와 치료 부위가 다른 경우에는 투여된 바이러스에 대한 중화항체의 공격을 회피하는 기술과 치료 부위로 투여된 바이러스가 이동하는 표적지향 기술이 있다.
세포 이용 유전자치료의 경우, 투여 시의 세포의 생존율을 높이는 기술과 암이나 염증부위로 이동할 수 있는 세포 자체의 특성을 강화하는 기술이 있다.
(3) 고품질 제품생산 기술
유전자치료 물질인 Naked DNA나 바이러스는 고분자 물질이고, 세포는 조직공학물질이다.
일반적으로 고분자물질을 대량 생산하기 위해서 바이오공정이 필요하고, 숙주세포의 대량배양 및 유전자치료 물질의 고순도 고농도 정제공정이 필요하다.
물론 항체치료제와 같은 고비용의 장치산업은 아니지만, 단백질 의약품과 유사한 바이오 공정 확립기술이 필요하고 국제규격cGMP의 공정개발이 있어야 한다.
또한, 고순도 제품을 확보하기 위해 품질평가법 개발 기술도 필요하다.
세포와 같은 조직공학물질을 생산하는 것은 고분자 물질보다 더 어렵기 때문에 많은 기술적 요소가 필요하지만, 아직까지 더 많은 세분화된 기술들의 개발이 필요한 상태이다.
우선, 치료에 이용되는 균일화된 세포를 확보하는 기술이 필요하고, 생체외에서 일관성 있게 대량배양할 수 있는 기술이 있어야 한다.
대량배양 세포에 유전자를 고효율로 삽입하는 기술이 필요하고, 유전자가 삽입되지 않는 세포를 분리해내는 기술이 필요하다.
또한, 체내투여 전까지 우수한 생존율로 안정하게 보관하는 기술과 투여기술이 필요하다.
유전자 치료제의 한계 및 우려사항
최근 생명공학 관련 기술의 급속한 발전으로 유전자치료의 기술적 한계는 점차 극복되고 있다.
결국, 유전자치료의 근본적인 한계는 일반대중과 제약사들의 막연한 두려움이다.
유전자치료에 대한 우려는 1999년 미국에서 아데노바이러스를 전달체로 이용한 유전자치료제의 임상연구 중 1명의 환자가 사망하면서부터 시작되었다.
비록 시험물질이 직접적으로 사망을 유발하지 않았음을 증명하였지만, 대중의 우려를 돌리기는 쉽지 않았다.
그 이후 유전자치료제 개발은 침체기를 맞이하여 고전하다가 2012년 말 선진시장인 유럽에서 1호 유전자치료제가 시판된 이후 일반대중 및 제약사들의 생각이 바뀌기 시작했다.
하지만, 향후 10년이 매우 중요한 시기로 유전자치료제 개발사들은 꾸준히 성공적으로 유전자치료제의 개발을 진행하여, 이에 대한 우려를 확실히 불식시켜야 하며, 이것이 바로 유전자치료의 한계를 극복하는 해결방안이 될 것이다.
인간의 다양한 형질을 결정하는 것이 유전자이므로, 이런 유전자를 이용한 치료제 개발은 당연히 윤리적인 문제를 함께 가지고 갈 수밖에 없다.
하지만, 현재 식약처로부터 승인을 받아 개발되고 있는 유전자치료제는 결함이 있는 유전자를 보강하거나 수정해주고, 난치성질환을 치료하거나 감염성 질환을 예방할 수 있는 물질을 일정기간 만들어 내는 역할로 국한되어 있어 윤리적으로 문제가 되지 않는다.
또한, 식약처 포함 세계의약품 규제기관은 유전자치료를 생식세포에 적용할 수 없게 하고 있고, 우성 유전자를 이용하여 슈퍼능력을 갖는 인간을 만들 수 없도록 제도적으로 제한을 두고 있다.
유전자치료제는 투여된 유전자에 의한 돌연변이와 같은 안전성에 대한 우려가 있다.
하지만, 지난 25여 년간 진행된 수백 건의 임상연구들을 종합해보면, Naked DNA를 이용한 유전자치료제와 자가 성체세포를 이용한 유전자치료제는 매우 안전함을 확인하였다.
단, 바이러스를 이용한 유전자치료제의 경우 과다 면역반응과 같은 부작용이 관찰되었지만, 최근에는 생명공학기술의 발달로 바이러스 운반체가 획기적이고 안전하게 개선되었고, 임상 연구를 통해 그 안전성을 규명해가고 있으므로 향후 시판될 유전자 치료제에 대한 안전성의 우려는 높지 않다고 볼 수 있다.
우리나라 유전자치료제 개발현황과 전망
(1) 세계 유전자치료제의 산업적 위치 및 전망
일반적인 치료제 시장의 발달단계를 유아기, 성장기, 성년기, 노년기로 구분해본다면, 1980년대 말부터 임상연구가 시작된 유전자치료는 수차례의 도전과 절망이 반복된 유아기를 이제 막 지나 성장기에 진입했다고 볼 수 있다.
유아기에는 2003년 세계 최초로 중국시장을 대상으로 Sibiono GeneTech사의 두경부암 유전자치료제가 시판되어 포문을 열었고, 이후 2012년 말 선진시장인 유럽에서 1호 유전자치료제인 Uniqure사의 Glybera가 시판됨으로써 성장기에 진입했다고 볼 수 있다.
성장기에 진입한 유전자 치료제는 향후 10년간 난치성질환을 대상으로 개발이 집중되어 신규시장을 구축할 것이고, 그 이후 모든 질환을 대상으로 치료제 개발이 본격적으로 이뤄져 기존치료제들과 비교하여 경쟁력 있는 블록버스터 의약품의 개발로 이어질 것이다.
그 시기는 빠르면 2020년 초가 될 것으로 전망된다. 또한, H7N9과 같은 조류독감의 유행이나 신종플루, 생화학 테러와 같은 국가 위기 시에는 신속하게 대처할 수 있는 유일한 분야로 지속적인 개발이 진행될 것이다.
(2) 우리나라 유전자치료제 개발 현황
2002년 플라스미드 DNA를 이용한 국내 1호 유전자치료제의 임상승인 이후 총 27개 품목이 임상승인을 받았고, 현재 13건의 임상연구가 진행 중이며, 꾸준히 임상승인이 계속되고 있다.
주요개발사는 동아제약, 대웅제약, 녹십자, 바이로메드, 코오롱 생명과학, 제넥신, VGX 인터내셔널 등 제약사 및 바이오기업이며, 초기에는 동아제약이나 녹십자 등 제약사 위주로 개발이 되다 2010년 이후 바이오기업 위주로 재편되고 있다.
동아제약은 플라스미드 DNA를 이용한 유전자치료제 및 DNA백신 개발과 아데노바이러스를 이용한 암 치료제를 개발했고, 대웅제약은 종양살상아데노바이러스를 이용한 암 치료제를 개발하였으며, 녹십자는 미국 제네렉스사가 개발한 종양살상 Vaccinia virus를 이용한 암 치료제 개발을 진행하고 있다.
바이오기업인 바이로메드는 플라스미드 DNA를 이용한 허혈질환 유전자치료제와 retrovirus를 이용한 만성 육아종 치료제의 개발을 진행 중이며, 코오롱 생명과학은 연골세포에 유전자가 삽입된 퇴행성관절염치료제를 개발하고 있다.
제넥신은 플라스미드 DNA를 이용한 DNA백신과 성체줄기세포에 유전자가 삽입된 항암치료제를 개발하고 있고, VGX 인터내셔널은 플라스미드 DNA와 전기천공기술을 이용한 DNA백신과 허혈질환 유전자치료제의 개발을 진행하고 있다.
(3) 우리나라 기업들의 유전자치료제 시장 전망
세계 유전자치료제 개발에 비교하여, 우리나라는 매우 우수하고 경쟁력 있는 대학 및 연구기관과 연구인력을 보유하고 있다는 큰 장점을 가지고 있다.
이를 바탕으로 개발 초기부터 국내 일부 제약회사와 바이오 기업은 다양한 형태의 유전자치료제 개발을, 항체나 재조합단백질과 같이 이미 선점된 시장을 따라가지 않고 주도적으로 하고 있어 세계시장을 선점할 수 있는 가능성이 매우 높다.
현재까지 국내기업들의 유전자치료제 개발은, DNA백신과 같은 감염성질환 백신의 경우 국내외에서 2상 임상을 진행하고 있고, DNA와 바이러스를 이용한 난치성질환 치료제의 경우도 이미 세계적인 2상 임상연구를 수행하고 있으며, 성체세포를 이용한 유전자치료제는 국내에서 3상 임상연구를 활발히 진행하고 있다.
따라서 향후 10년 이내 우리나라 기업들이 시판하는 국제 경쟁력이 있는 유전자치료제가 줄을 이을 것으로 전망된다.
우리나라 유전자치료제 산업은 3단계 전략을 통해 성장할 것으로 보인다.
우선 난치성 질환과 희귀질환을 대상으로 한 유전자치료제 개발을 통해 성공적인 시장진입을 이룬 후, 2단계로 기존 치료법과의 병용 및 비교 연구를 통해 유전자치료제 자체의 우수성을 규명해 내고, 마지막으로 재조합단백질, 항체 치료제를 잇는 차세대 치료제를 개발할 것이다.
그 시기는 빠르면 2020년대 초가 될 것이다.